青霉素（Penicillin，或音譯盤尼西林）又被稱為青霉素G、peillin G、 盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指分子中含有青霉烷、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。青霉素屬于β－內(nèi)酰胺類抗生素（β－lactams）,β－內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類、單環(huán)類、頭霉素類等。青霉素是很常用的抗菌藥品。但每次使用前必須做皮試，以防過敏。

化合物簡介

基本信息

中文名稱：青霉素

中文別名：盤尼西林

英文名稱：benzylpenicillin

英文別名：cilloral; pradupen; Ursopen; benzyl penicillin; cosmopen;

CAS號：61-33-6

分子式：C16H18N2O4S

分子量：334.39000

精確質(zhì)量：334.09900

PSA：112.01000

LogP：1.18960

物化性質(zhì)

密度：1.42g/cm3

沸點：663.3oC at 760 mmHg

閃點：355oC

折射率：1.655

儲存條件：通風(fēng)低溫干燥

安全信息

海關(guān)編碼：32041900

WGK Germany：2

危險類別碼：R42/43

安全說明：S36/37

RTECS號：XH9700000

危險品標(biāo)志：Xn

研發(fā)歷史

20世紀(jì)40年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物。當(dāng)時若某人患了肺結(jié)核，那么就意味著此人不久就會離開人世。為了改變這種局面，科研人員進行了長期探索，然而在這方面所取得的突破性進展卻源自一個意外發(fā)現(xiàn)。

近代，1928年英國細菌學(xué)家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素—青霉素，亞歷山大·弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素。

1928年，英國科學(xué)家Fleming在實驗研究中最早發(fā)現(xiàn)了青霉素，但由于當(dāng)時技術(shù)不夠先進，認識不夠深刻，F(xiàn)leming并沒有把青霉素單獨分離出來。

1929年，弗萊明發(fā)表了他的研究成果，遺憾的是，這篇論文發(fā)表后一直沒有受到科學(xué)界的重視。

在用顯微鏡觀察這只培養(yǎng)皿時弗萊明發(fā)現(xiàn)，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鑒定表明，上述霉菌為點青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。然而遺憾的是弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法，于是他將點青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并于1939年將菌種提供給準(zhǔn)備系統(tǒng)研究青霉素的英國病理學(xué)家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化學(xué)家錢恩。

1938年，德國化學(xué)家恩斯特錢恩在舊書堆里看到了弗萊明的那篇論文，于是開始做提純實驗。

弗洛里和錢恩在1940年用青霉素重新做了實驗。他們給8只小鼠注射了致死劑量的鏈球菌，然后給其中的4只用青霉素治療。幾個小時內(nèi)，只有那4只用青霉素治療過的小鼠還健康活著。此后一系列臨床實驗證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細菌感染的療效。青霉素之所以能既殺死病菌，又不損害人體細胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌細胞壁的合成發(fā)生障礙，導(dǎo)致病菌溶解死亡，而人和動物的細胞則沒有細胞壁。

1940年冬，錢恩提煉出了一點點青霉素，這雖然是一個重大突破，但離臨床應(yīng)用還差得很遠。

1941年，青霉素提純的接力棒傳到了澳大利亞病理學(xué)家瓦爾特弗洛里的手中。在美國軍方的協(xié)助下，弗洛里在飛行員外出執(zhí)行任務(wù)時從各國機場帶回來的泥土中分離出菌種，使青霉素的產(chǎn)量從每立方厘米2單位提高到了40單位。

1941年前后英國牛津大學(xué)病理學(xué)家霍華德·弗洛里與生物化學(xué)家錢恩實現(xiàn)對青霉素的分離與純化，并發(fā)現(xiàn)其對傳染病的療效，但是青霉素會使個別人發(fā)生過敏反應(yīng)，所以在應(yīng)用前必須做皮試。所用的抗生素大多數(shù)是從微生物培養(yǎng)液中提取的，有些抗生素已能人工合成。由于不同種類的抗生素的化學(xué)成分不一，因此它們對微生物的作用機理也很不相同，有些抑制蛋白質(zhì)的合成，有些抑制核酸的合成，有些則抑制細胞壁的合成。

通過一段時間的緊張實驗，弗洛里、錢恩終于用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。之后，弗洛里在一種甜瓜上發(fā)現(xiàn)了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉調(diào)制出了相應(yīng)的培養(yǎng)液。在這些研究成果的推動下，美國制藥企業(yè)于1942年開始對青霉素進行大批量生產(chǎn)。

到了1943年，制藥公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了批量生產(chǎn)青霉素的方法。當(dāng)時英國和美國正在和納粹德國交戰(zhàn)。這種新的藥物對控制傷口感染非常有效。

1943年10月，弗洛里和美國軍方簽訂了首批青霉素生產(chǎn)合同。青霉素在二戰(zhàn)末期橫空出世，迅速扭轉(zhuǎn)了盟國的戰(zhàn)局。戰(zhàn)后，青霉素更得到了廣泛應(yīng)用，拯救了數(shù)以千萬人的生命。到1944年，藥物的供應(yīng)已經(jīng)足夠治療第二次世界大戰(zhàn)期間所有參戰(zhàn)的盟軍士兵。因這項偉大發(fā)明，1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

1945年，英國化學(xué)家霍奇金(D.C.Hodgkin)用X射線衍射法測出了青霉素的分子結(jié)構(gòu)。

1944年9月5日，中國第一批國產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國生產(chǎn)抗生素的歷史。截至2001年年底，中國的青霉素年產(chǎn)量已占世界青霉素年總產(chǎn)量的60%，居世界首位。

2002年，Birol等人提出了基于過程機理的模型，該過程綜合考慮了發(fā)酵中微生物的各種生理變化，發(fā)現(xiàn)這是個十分復(fù)雜的過程。為了更加方便地對青霉素過程進行研究，Birol對Bajpai和Reuss提出的非結(jié)構(gòu)式模型進行了擴展，對模型進一步簡化，方便研究。

主要功能

青霉素是一種高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛的重要抗生素。

它的研制成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。它的出現(xiàn)開創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀(jì)元。通過數(shù)十年的完善，青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、白喉、炭疽等病。繼青霉素之后，鏈霉素、氯霉素、土霉素、四環(huán)素等抗生素不斷產(chǎn)生，增強了人類治療傳染性疾病的能力。但與此同時，部分病菌的抗藥性也在逐漸增強。為了解決這一問題，科研人員目前正在開發(fā)藥效更強的抗生素，探索如何阻止病菌獲得抵抗基因，并以植物為原料開發(fā)抗菌類藥物。

青霉素它不能耐受耐藥菌株（如耐藥金葡）所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時，也要仔細計算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。

青霉素類抗生素的毒性很小，由于β-內(nèi)酰胺類作用于細菌的細胞壁，而人類只有細胞膜無細胞壁，故對人類的毒性較小，除能引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)外，在一般用量下，其毒性不甚明顯。

使用該品必須先做皮內(nèi)試驗。青霉素過敏試驗包括皮膚試驗方法（簡稱青霉素皮試）及體外試驗方法，其中以皮內(nèi)注射較準(zhǔn)確。皮試本身也有一定的危險性，約有25%的過敏性休克死亡的病人死于皮試。所以皮試或注射給藥時都應(yīng)作好充分的搶救準(zhǔn)備。在換用不同批號青霉素時，也需重作皮試。干粉劑可保存多年不失效，但注射液、皮試液均不穩(wěn)定，以新鮮配制為佳。而且對于自腎排泄，腎功能不良者，劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。此外，局部應(yīng)用致敏機會多，且細菌易產(chǎn)生抗藥性，故不提倡。

分類

青霉素用于臨床是40年代初，人們對青霉素進行大量研究后又發(fā)現(xiàn)一些青霉素，當(dāng)人們又對青霉素進行化學(xué)改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又從微生物代謝物中發(fā)現(xiàn)了一些母核與青霉素相似也含有β－內(nèi)酰胺環(huán)，而不具有四氫噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)的青霉素類，可分為三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（芐青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改變側(cè)鏈而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧芐青霉素、氨芐青霉素；第三代青霉素是母核結(jié)構(gòu)帶有與青霉素相同的β－內(nèi)酰胺環(huán)，但不具有四氫噻唑環(huán)，如硫霉素、奴卡霉素。

按其特點可分為 ：

青霉素G類：如青霉素G鉀、青霉素G鈉、長效西林`青霉素G、peillin G、 盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀等。

青霉素V類：（別名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸） 如青霉素V鉀等（包括有多種劑型）。

耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ號）、氯唑青霉素等。

氨芐西林類：如氨芐西林、阿莫西林等。

抗假單胞菌青霉素：如羧芐西林、哌拉西林、替卡西林等。

美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等，其特點為較耐酶，對某些陰性桿菌（如大腸、克雷伯氏和沙門氏菌）有效，但對綠膿桿菌效差。

甲氧西林類：如坦莫西林等

制備方法

天然青霉素與半合成青霉素生產(chǎn)方法完全不同。

【天然青霉素】

青霉素G生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個步驟。①菌種發(fā)酵：將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25℃下培養(yǎng)7～10天，即可得青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣、攪拌，在27℃下培養(yǎng)24～28h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。②提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～2.5的條件下，于萃取機內(nèi)用醋酸丁酯進行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液，轉(zhuǎn)入pH7.0～7.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而制得。

【半合成青霉素】

以6APA為中間體與多種化學(xué)合成有機酸進行?；磻?yīng)，可制得各種類型的半合成青霉素。

6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反應(yīng)一般在40～50℃、pH8～10的條件下進行；酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素G用化學(xué)法來裂解制得，但成本較高。側(cè)鏈的引入系將相應(yīng)的有機酸先用氯化劑制成酰氯，然后根據(jù)酰氯的穩(wěn)定性在水或有機溶劑中，以無機或有機堿為縮合劑，與6APA進行?；磻?yīng)?？s合反應(yīng)也可以在裂解液中直接進行而不需分離出6APA。

【青霉素濃縮法】

利用青霉素特異性地殺死野生型細胞、保留營養(yǎng)缺陷型細胞的方法。青霉素能抑制細菌細胞壁的合成，所以只能殺死生長繁殖中的細菌，而不能殺死停止分裂的細菌。在只能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養(yǎng)基中，野生型被青霉素殺死，而突變型則不被殺死，從而淘汰野生型，使突變型得以濃縮?？蛇m用于細菌和放線菌，是營養(yǎng)缺陷型突變體篩選的常用方法之一。

藥物說明

藥理藥效

青霉素類抗生素是β-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱，由于β-內(nèi)酰胺類作用于細菌的細胞壁，而人類只有細胞膜無細胞壁，青霉素類抗生素的毒性很小，是化療指數(shù)最大的抗生素。但其青霉素類抗生素常見的過敏反應(yīng)在各種藥物中居首位，發(fā)生率最高可達5%～10% ，為皮膚反應(yīng) ，表現(xiàn)皮疹、血管性水腫，最嚴(yán)重者為過敏性休克，多在注射后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，癥狀為呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷、肢體強直，最后驚厥，搶救不及時可造成死亡。各種給藥途徑或應(yīng)用各種制劑都能引起過敏性休克，但以注射用藥的發(fā)生率最高。過敏反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量大小無關(guān)。對該品高度過敏者，雖極微量亦能引起休克。注入體內(nèi)可致癲癇樣發(fā)作。大劑量長時間注射對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停藥或降低劑量可以恢復(fù)。

內(nèi)服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快，15～30min達血藥峰濃度。青霉素在體內(nèi)半衰期較短，主要以原形從尿中排出。

青霉素藥理作用是干擾細菌細胞壁的合成。青霉素的結(jié)構(gòu)與細胞壁的成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競爭轉(zhuǎn)肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細胞壁的缺損，使細菌失去細胞壁的滲透屏障，對細菌起到殺滅作用。

藥代動力學(xué)

青霉素不耐酸，不宜口服。肌內(nèi)注射后，0.5小時達血藥峰濃度（Cmax），可廣泛分布于組織、體液中，易透入有炎癥的組織，胸、腹腔和關(guān)節(jié)腔液中濃度約為血清濃度的50%。本品可通過胎盤，但難以透過血．腦脊液屏障，乳汁中可含有少量青霉素，不易透入眼、骨組織、無血供區(qū)域和膿腔中。血漿蛋白結(jié)合率為45%～65%，血消除半衰期（t1/2β）約為30分鐘，腎功能減退者可延長至2.5～10小時，老年人和新生兒也可延長。本品約19%在肝內(nèi)代謝，主要通過腎小管分泌排泄，腎功能正常情況下，約75%的給藥量于6小時內(nèi)自腎臟排出，亦有少量經(jīng)膽道排泄。血液透析可清除本品，而腹膜透析則不能。

聯(lián)合反應(yīng)

臨床中出現(xiàn)濫用藥物的問題，造成一些不良反應(yīng)，尤其是青霉素與其他藥物的配伍應(yīng)用，所產(chǎn)生的相互作用和不良反應(yīng)是不可忽視的。

1 .青霉素不可與同類抗生素聯(lián)用

由于它們的抗菌譜和抗菌機制大部分相似，聯(lián)用效果并不相加。相反，合并用藥加重腎損害，還可以引起呼吸困難或呼吸停止。它們之間有交叉抗藥性，不主張兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。

2. 青霉素不可與磺胺類藥物和四環(huán)素類藥物聯(lián)合使用用

青霉素屬繁殖期“殺菌劑”，阻礙細菌細胞壁的合成，四環(huán)素屬“抑菌劑”，影響菌體蛋白質(zhì)的合成，二者聯(lián)合作用屬拮抗作用，一般情況下不應(yīng)聯(lián)合用藥。臨床資料表明單用青霉素抗菌效力為90%，單用磺胺類藥效力為81%，兩者聯(lián)合用藥抗菌效力為75%，若非特殊情況不可聯(lián)合使用。

3. 青霉素不可與氨基糖苷類藥物混合輸液

兩者混合同于輸液器給病人輸液，因青霉素的β-內(nèi)酰胺可使慶大霉素產(chǎn)生滅活作用，其機制為兩者之間發(fā)生化學(xué)相互作用，故嚴(yán)禁混合應(yīng)用，應(yīng)采用青霉素靜脈滴注，慶大霉素肌肉注射。

綜上所述，青霉素聯(lián)用不當(dāng)，由于藥物的相互作用，而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)是不可低估的。青霉素是治療各種感染性疾病的最常用抗生素，嚴(yán)格掌握用藥的適應(yīng)證，合理聯(lián)用，措施得力，減少不必要的不良反應(yīng)。

⒋氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類、磺胺藥等抑菌劑可干擾青霉素的殺菌活性，不宜與青霉素類合用，尤其是在治療腦膜炎或需迅速殺菌的嚴(yán)重感染時。

⒌丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少青霉素類在腎小管的排泄，因而使青霉素類的血藥濃度增高，而且維持較久，半衰期延長，毒性也可能增加。

⒍青霉素鉀或鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞青霉素的氧化噻唑環(huán)。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四環(huán)素注射液皆可破壞青霉素的活性。青霉素也可為氧化劑或還原劑或羥基化合物滅活。

⒎青霉素靜脈輸液加入頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、琥乙紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等后將出現(xiàn)混濁。故該品不宜與其他藥物同并滴注。

⒏青霉素可增強華法林的作用。

⒐該品與氨基糖苷類抗生素混合后，兩者的抗菌活性明顯減弱，因此兩藥不能置同一容器內(nèi)給藥。

藥物毒性

青霉素過敏

口服后吸收迅速，約75%～90%可自胃腸道吸收，食物對藥物吸收的影響不顯著，它的蛋白結(jié)合率為17%～20%，血消除半衰退期（t1/2）為1到1.3小時，服藥后約24%～33%的給藥量在肝內(nèi)代謝，6小時內(nèi)46%～68%給藥量以原型藥自尿排出，尚有部分藥物經(jīng)過膽道排泄，嚴(yán)重腎功能不全患者血清半衰期可延長至7小時。血清透析可清除青霉素，腹膜透析則無清除該品的作用。

青霉素是各類抗生素中毒副作用最小的，因為其作用機理在于破壞細胞壁形成過程和結(jié)構(gòu)，而人體沒有細胞壁。青霉素對人體基本沒有藥理毒性，但大劑量青霉素也可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提純不足，其中的雜質(zhì)容易使人體過敏。

⒈過敏反應(yīng)：青霉素過敏反應(yīng)較常見，在各種藥物中居首位。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)為過敏性休克（Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)）發(fā)生率為0.004%～0.015%，Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)為溶血性貧血、藥疹、接觸性皮炎、間質(zhì)性腎炎、哮喘發(fā)作等，Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)即血清病型反應(yīng)亦較常見，發(fā)生率為1%～7%。過敏性休克不及時搶救者，病死率高。因此，一旦發(fā)生必須就地搶救，立即給病人肌注0.1%腎上腺素0.5～1ml，必要時以5%葡萄糖或氯化鈉注射液稀釋作靜脈注射，臨床表現(xiàn)無改善者，半小時后重復(fù)一次。心跳停止者，腎上腺素可作心內(nèi)注射。同時靜脈滴注大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，并補充血容量；血壓持久不升者給予多巴胺等血管活性藥。亦可考慮采用抗組胺藥以減輕蕁麻疹。有呼吸困難者予氧氣吸入或人工呼吸，喉頭水腫明顯者應(yīng)及時作氣管切開。青霉素酶應(yīng)用意義不大。

過敏原理

青霉素不穩(wěn)定，可以分解為青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，與多肽或蛋白質(zhì)結(jié)合成青霉噻唑酸蛋白，為一種速發(fā)的過敏源，是產(chǎn)生過敏反應(yīng)最主要的原因；后者還可與體內(nèi)半胱氨酸形成遲發(fā)性致敏原-青霉烯酸蛋白，與血清病樣反應(yīng)有關(guān)。

⒉毒性反應(yīng)：青霉素毒性反應(yīng)較少見，肌注區(qū)可發(fā)生周圍神經(jīng)炎。鞘內(nèi)注射超過2萬單位或靜脈滴注大劑量青霉素可引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等反應(yīng)（青霉素腦?。?，多見于嬰兒、老年人和腎功能減退的病人。青霉素偶可致精神病發(fā)作，應(yīng)用普魯卡因青霉素后個別病人可出現(xiàn)焦慮、發(fā)熱、呼吸急促、高血壓、心率快、幻覺、抽搐、昏迷等。此反應(yīng)發(fā)生機制不明。

⒊二重感染：用青霉素治療期間可出現(xiàn)耐青霉素金葡菌、革蘭陰性桿菌或白念珠菌感染，念珠菌過度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

⒋高鉀血癥（低鉀血癥）與高鈉血癥：如靜脈給予大量青霉素鉀時，可發(fā)生高鉀血癥或鉀中毒反應(yīng)。大劑量給予青霉素鈉，尤其是對腎功能減退或心功能不全病人，可造成高鈉血癥。每日給予病人1億單位青霉素鈉后，少數(shù)病人可出現(xiàn)低鉀血癥、代謝性堿中毒和高鈉血癥。

⒌赫氏反應(yīng)和治療矛盾：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病或其他感染時可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱赫氏反應(yīng)，系大量病原體被殺滅引起的全身反應(yīng)。治療矛盾也見于梅毒病人，系由于治療后梅毒病灶消失過快，但組織修補較慢，或纖維組織收縮，妨礙器官功能所致。

6.獸醫(yī)臨床上的過敏一般較輕，主要表現(xiàn)為流汗、興奮、不安、肌肉震顫、呼吸困難、心率加快、站立不穩(wěn)、有時見蕁麻疹、眼瞼和面部水腫，陰門和直腸腫脹和無菌性蜂窩織炎、嚴(yán)重時休克甚至死亡。

【原因】

青霉素不穩(wěn)定，可以分解為青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，與多肽或蛋白質(zhì)結(jié)合成青霉噻唑酸蛋白，為一種速發(fā)的過敏源，是產(chǎn)生過敏反應(yīng)最主要的原因；后者還可與體內(nèi)半胱氨酸形成遲發(fā)性致敏原-青霉烯酸蛋白，與血清病樣反應(yīng)有關(guān)。有藥物過敏史或者變態(tài)反應(yīng)性患者，在局部用藥及長效制劑的時候發(fā)生率較高。

臨床使用中，應(yīng)該避免高溫、酸堿、以及重金屬離子的侵襲。盡量避免使用PH值顯酸性的葡萄糖注射液做溶媒，而在使用0.9%的氯化鈉做溶媒時，也應(yīng)該做到現(xiàn)用現(xiàn)配，否則放置時間過長，也會引起青霉素的分解，而致過敏反應(yīng)的發(fā)生。

【急救措施】

⒈立即停藥，平臥，就地搶救，采用頭低足高位。

⒉皮下注射 0.1% 鹽酸腎上腺素 0.5～1 毫升，兒童酌減，每隔半小時可再皮下注射 0.5 毫升，直至脫離危險期，必要時加糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥。

⒊心臟停跳者，行心臟胸外按壓術(shù)或心內(nèi)注射 0.1% 鹽酸腎上腺素 1 毫升。

⒋吸氧，呼吸抑制時口對口人工呼吸，并肌肉注射尼可剎米或山梗菜堿等呼吸中樞興奮劑。

喉頭水腫影響呼吸時行氣管切開術(shù)。

⒌用氫化考的松 200 毫克，或地塞米松5～10 毫克加入 50%Glucose40 毫升中靜脈注射，或加入 5-10%Glucose500 毫升中靜滴。

⒍根據(jù)病情需要可用血管活性藥物如多巴胺，阿拉明等。

⒎糾正酸中毒及組織胺藥物的應(yīng)用。

⒏注意保暖，防止感冒，要做好護理記錄，不要搬動。

⒐可針刺人中，內(nèi)關(guān)，印堂，合谷，涌泉等急救穴位。

⒑可用艾條灸內(nèi)關(guān)，合谷，涌泉，關(guān)元，中脘等穴位。

青霉素腦病

青霉素腦病是青霉素的一種少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，通常青霉素僅有少量通過血腦屏障，但在用量過大，靜滴速度過快時，大量藥物迅速進入腦組織，即血及腦脊液中藥物的濃度升高，干擾正常的神經(jīng)功能致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)應(yīng)，如反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等，稱之“青霉素腦病”。

青霉素腦病的發(fā)病機理未明，其原因是藥物在一定程度上抑制了中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的合成和轉(zhuǎn)運，并抑制中樞神經(jīng)細胞Na -K -ATP酶，使靜息膜電位降低所致。有文獻認為可能與青霉素鈉鹽中的陽離子有關(guān)，認為鈉、鋰、銨、鍶、鈣、鎂、鉀的毒性作用依次增大，此外與制劑純度，個體差異，劑量大小、注射方 法，速度、濃度均有關(guān)。有的學(xué)者證明青霉素G在腦脊液中的濃度超過8u～10u/ml，即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，有人認為血腦屏障機能差是主要原因。青霉素進入機體后90%由腎臟排出，嬰兒腎功能差，使其半衰期延長，血中濃度增高，毒性增加，發(fā)生神經(jīng)毒性作用。導(dǎo)致大腦興奮性增高——驚厥，即“青霉素腦病。目前主張嬰兒青霉素用量<60萬u/kg·d，新生兒<40萬u/kg·d，在24小時內(nèi)分次輸入，腎功能不全及循環(huán)不良者更要慎用。

由于老年人腎功能的減退，青霉素和其它廣譜青霉素，半衰期延長?如青霉素G靜注，在25歲青年身上半衰期為0.55小時，而在70歲老年人身上半衰期則為1.0小時；普魯卡因青霉素半衰期在25歲青年身上為10小時，在70歲老年人身上則為18小時；雙氯青霉素在小于30歲青年身上半衰期為0.88小時，在大于65歲老年人身上則為3.97小時；羥氨芐青霉素靜注在青年身上半衰期為1小時～1.5小時，在89歲老人身上為2.67小時。同時，由于老年人血漿白蛋白產(chǎn)生減少，75歲以上者僅為3.7%，因此吸收的抗生素在血液中呈結(jié)合狀態(tài)相應(yīng)減少，其游離部分在血液和組織中升高。當(dāng)老年人應(yīng)用大劑量青霉素G、羧芐青霉素時，可出現(xiàn)神經(jīng)～精神癥狀，如反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等，也可出現(xiàn)暫時的精神失常，容易形成“青霉素腦病”。

由于小兒的血腦屏障功能及腎功能不成熟，大劑量青霉素可使腦脊液濃度明顯增高，對中樞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致青霉素腦病的發(fā)生。另外，一百萬青霉素G鈉含Na 39mg，一百萬青霉素G鉀含K 66mg，大量靜注時應(yīng)注意K 、Na 在體內(nèi)的潴留。也容易形成“青霉素腦病”。

青霉素類特別是青霉素G的全身用量過大或靜脈滴注過快時，腦脊液中青霉素濃度超過8U/ml，可對大腦皮層直接產(chǎn)生刺激作用，出現(xiàn)痙攣、驚厥、癲癇甚至昏迷等嚴(yán)重反應(yīng)。一般在用藥后24—72h內(nèi)出現(xiàn)。常發(fā)生于新生兒，兒童和老年人，是因為藥物易于透過其血腦屏障。對于有腎功能減退或發(fā)生腎功能衰竭的病人，由于藥物排泄障礙，也易發(fā)生。

青霉素肌注區(qū)可發(fā)生周圍神經(jīng)炎。鞘內(nèi)注射超過 2萬單位或靜脈滴注大劑量青霉素可引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等反應(yīng)。此反應(yīng)多見于嬰兒、老年人和腎功能減退病人。青霉素偶可引起致精神病發(fā)作，應(yīng)用普魯卡因青霉素后個別病人可出現(xiàn)高熱、焦慮、發(fā)熱等。

病情嚴(yán)重。主要表現(xiàn)為在原有疾病基礎(chǔ)上，突然出現(xiàn)驚厥、脫水、缺氧、呼吸急促及血生化學(xué)改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）、高血壓、心率快、幻覺、抽搐、昏迷以及呼吸衰竭等。此反應(yīng)發(fā)生機理不明。有的小兒還可能出現(xiàn)肢體癱瘓，囟門未閉的小兒可見囟門隆起，少數(shù)小兒可出現(xiàn)運動不協(xié)調(diào)。上述癥狀多在原患病后1～2周出現(xiàn)。

昏迷的時間長，可能留有嚴(yán)重的后遺癥。后遺癥可能包括呆傻、失明、耳聾、癱瘓等。少數(shù)病人可能會因病情嚴(yán)重而死亡。

【治療】

⒈停用青霉素 若發(fā)生青霉素腦病，及時停用青霉素。　2、立即吸氧。對昏迷病人還應(yīng)吸出痰液，保持呼吸通暢，及時供氧并持續(xù)較長時期，促使腦水腫消退。必要時應(yīng)進行氣管切開和人工呼吸?！?、抗驚厥，使用鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物 肌注魯米那鈉，安定等。　4、腎上腺皮質(zhì)激素。如氫化可的松、強的松、地塞米松，均有快速消炎與消水腫的作用，宜短期使用，一般不超過一周?！?、抗腦水腫藥 20%甘露醇靜脈推注。對反復(fù)顱壓增高病例宜反復(fù)應(yīng)用，以防腦疝。同時還可加用快速利尿劑以增強脫水劑的作用?！?、加強透析及配合血液灌流、血液凈化等 　7、對高熱、脫水、及血生化學(xué)改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）以及呼吸衰竭等，進行適當(dāng)處理?！?、加快藥物清除，可減輕精神癥狀。　9、能量支持治療。毒性在幾小時和幾十個小時可以代謝，但中毒的神經(jīng)仍出于麻痹休克狀態(tài)，若得不到及早的治療使麻痹休克的神經(jīng)興奮激活和營養(yǎng)，受累神經(jīng)就會因缺血時間過長遲發(fā)缺血病理改變，醫(yī)學(xué)稱遲發(fā)性神經(jīng)損害，就難以恢復(fù)?！?0、本病絕大多數(shù)病人預(yù)后良好，癥狀經(jīng)適當(dāng)治療后多在24小時內(nèi)消失，沒有后遺癥。如果昏迷時間持久，長達數(shù)天到數(shù)周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強直不能彎曲或癱瘓等嚴(yán)重后遺癥。少數(shù)可因呼吸衰竭于較短時間內(nèi)死亡。

【注意事項】

⒈青霉素的副作用中，過敏性休克是致命的，常引起人們的注意，而表現(xiàn)為腦病及周圍神經(jīng)損害的神經(jīng)毒性作用易被忽略。必須打消以往認為青霉素只要不過敏，就很少有中毒的觀念，千萬不要大劑量濫用青霉素（包括其它抗生素），必須用時，盡量少用靜脈輸注，老年人、小兒尤應(yīng)慎用；此外，還須注意，青霉素與氨芐青霉素合用時，更易引起青霉素腦病的發(fā)生。

老年人應(yīng)用抗菌藥物時，其消除過程影響明顯變慢。

⒉青霉素原本是高效低毒的抗生素，在人類抗感染的歷史上立過赫赫戰(zhàn)功，至今聲望不減?？赡苷蛉绱?，出現(xiàn)了青霉素越用越廣、劑量日益增加的趨勢。有少數(shù)醫(yī)護人員給病人靜脈輸入大量青霉素，特別是靜脈輸注800萬單位以上用量，有的竟一日數(shù)次，并數(shù)日連續(xù)用藥。這不僅致血中青霉素濃度居高不下，還使得腦脊液中青霉素濃度也節(jié)節(jié)遞增，當(dāng)腦脊液中的濃度>8單位/毫升時，就會刺激腦神經(jīng)繼而出現(xiàn)反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏迷等腦病癥狀，也可致短暫的精神失常，尤其是腎功能不全者、老人和小兒更易誘發(fā)本病。

⒊由于腎功能減退及血漿白蛋白減少，引起血濃度升高和腦脊液藥物濃度升高，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的緣故。因此，在老年人應(yīng)用抗生素時，需根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量，為防止“青霉素腦病”的發(fā)生，該類藥物劑量不宜過大，如病情需要大劑量時，宜每日劑量分3次～4次給予。順便提及，許多抗生素如頭孢類、萬古霉素、四環(huán)素、萘啶酸等都可因腎功能減低而血清濃度升高致使毒副作用增加。有些藥物可以減量應(yīng)用，有些最好不用，而改用其它抗生素。

⒋能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的抗生素種類繁多諸如青霉素、頭孢菌素、泰能、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、多粘菌素E、磺胺、喹諾酮、抗癆藥異煙肼、抗病毒藥（阿昔洛韋、更昔洛韋）等種類的部分藥物都可不同程度地造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，出現(xiàn)各種腦部癥狀。

適應(yīng)癥

青霉素用于敏感菌或敏感病原體所致的感染。溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、心內(nèi)膜炎、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等。肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等。梭狀芽孢桿菌引起的破傷風(fēng)和氣性壞疽等。

1.對由A組β-溶血性鏈球菌引起的咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥，青霉素G有較好療效，為首選藥物。以上重癥感染，靜脈滴注給藥每天4次，每次120萬～160萬U。咽炎的治療至少應(yīng)給藥10天，以確保致病菌自咽部消除，以免以后發(fā)生風(fēng)濕熱。化膿性鏈球菌引起的急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）與心內(nèi)膜炎應(yīng)采用大劑量青霉素G（每天1000萬～2000萬U）靜脈給藥。

2.其他鏈球菌引起的感染：包括B組β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和糞鏈球菌引起的呼吸道感染、急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）、心內(nèi)膜炎和敗血癥等感染。肺炎鏈球菌對青霉素G高度敏感，可首選青霉素G治療。

3.腦膜炎雙球菌或其他敏感菌引起的腦膜炎：青霉素G不易透過正常血-腦脊液屏障，進入腦脊液的量不多，但在腦膜受炎癥損害時通透性增加，因而大劑量治療有效。成人起始劑量每天1000萬～2000萬U，分4次靜脈滴注。

4.淋球菌引起的淋?。毫芮蚓瓕η嗝顾谿敏感，但近年來耐藥菌明顯增多，有的高度耐藥，因此需根據(jù)敏感試驗結(jié)果決定是否選用青霉素G，治療量也應(yīng)根據(jù)敏感程度來確定。

5.梅毒螺旋體引起的梅毒：青霉素G仍為主要治療藥物。對于二、三期梅毒或一期較重病例特別是有早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例都應(yīng)該用大劑量青霉素G治療，每天500萬～2000萬U，靜脈滴注，治療3～4周才有穩(wěn)定的療效。

6.革蘭陽性桿菌引起的感染：破傷風(fēng)桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌引起的感染應(yīng)該用青霉素G同時加用抗毒素治療。青霉素在皮膚科主要用于以下疾病：（1）梅毒。（2）淋病。（3）其他如猩紅熱、蜂窩織炎、丹毒、類丹毒、膿皮病等。

用法用量

⒈成人常用量：①肌內(nèi)注射，每日80萬～200萬U，分3～4次給藥；②靜脈滴注，每日200萬～1000萬U，分2～4次給藥。

⒉ 小兒常用量：①肌內(nèi)注射，2.5萬U/kg，每12小時l次給藥。②靜脈給藥，每日5～20萬U/kg，分2～4次。

⒊新生兒劑量：1次5萬U/kg，肌內(nèi)注射或靜脈給藥，出生第1周每12小時1次，>7天每8小時1次，嚴(yán)重感染每6小時1次。

⒋早產(chǎn)兒劑量：第1周3萬U/kg，每l2小時1次，2～4周時每8小時l次，以后每6小時1次。

制劑與規(guī)格

1、注射用青霉素鈉：①0.12g（20萬U）；②0.24g（40萬U）；③0.48g（80萬U）；④0.6g（100萬U）；⑤0.96g（160萬U；⑥2.4g（400萬U）。

2、 注射用青霉素鉀：①0.125g（20萬U）；②0.25g（40萬U）；③0.5g（80萬U）；④0.625g（100萬U）。

細菌耐藥性

金黃色葡萄球菌對青霉素最易產(chǎn)生耐藥性。細菌對青霉素類產(chǎn)生耐藥性主要有三種機制：

⒈細菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，使青霉素類水解滅活

⒉細菌體內(nèi)青霉素作用靶位——青霉素結(jié)合蛋白發(fā)生改變

⒊細胞壁對青霉素類的滲透性減低。

其中以第一種機制最為常見，也最重要。

青霉素類抗生素水溶性好，血消除半衰期大多不超過2小時，主要經(jīng)腎排出，多數(shù)品種可經(jīng)血液透析清除。

按中國衛(wèi)生部規(guī)定，使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮膚試驗，陽性反應(yīng)者禁用。

注意事項

⒈口服或注射給藥時忌與堿性藥物配伍，以免分解失效。

⒉該品不宜與鹽酸四環(huán)素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶鈉、三磷酸腺苷、輔酶A等混合靜滴，以免發(fā)生沉淀或降效。

⒊氯霉素與青霉素一般不要聯(lián)用，因氯霉素為抑菌劑，而青霉素為繁殖期殺菌劑，聯(lián)用可影響青霉素的抗菌活性而降效。但這一問題尚有爭論，意見不一，因兩者聯(lián)用對革蘭陽性菌、陰性菌混合感染及顱內(nèi)感染臨床效果好。解決的辦法，如需聯(lián)用，宜先用青霉素2～3小時后再用氯霉素。

⒋由于該品可抑制某些肝臟酶的活性，因此可干擾甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和雙香豆素在人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，可增強甲苯磺西脲、苯妥英鈉的作用，對雙香豆素和華法林的抗凝作用均可增強。

⒌嬰兒、肝、腎功能減退者慎用，妊娠末期產(chǎn)婦慎用，哺乳期婦女忌用。

應(yīng)用青霉素前除做皮試外，還要注意以下幾點：

⒈要到有搶救設(shè)備的正規(guī)醫(yī)療單位注射青霉素，萬一發(fā)生過敏反應(yīng)，可以得到及時有效的搶救治療。在注射過程中任何時候出現(xiàn)頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適，都要立即告訴醫(yī)生護士。

⒉注射完青霉素，至少在醫(yī)院觀察20分鐘，無不適感才可離開。

⒊不要在極度饑餓時應(yīng)用青霉素，以防空腹時機體對藥物耐受性降低，誘發(fā)暈針等不良反應(yīng)。

⒋兩次注射時間不要相隔太近，以4～6小時為好。靜脈點滴青霉素時，開始速度不要太快，每分鐘以不超過40滴為宜，觀察10～20分鐘無不良反應(yīng)再調(diào)整輸液速度。

⒌如果當(dāng)天有注射青霉素史，在家中出現(xiàn)頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適，應(yīng)及時送醫(yī)院診治。

氨芐青霉素注意七點：

氨芐青霉素（包括含氨芐青霉素的安滅菌等）是青霉素類藥中分解最快、過敏反應(yīng)發(fā)生率最高的一種，尤其在酸性環(huán)境中和血藥濃度高的情況下，更易發(fā)生氨芐青霉素分解產(chǎn)物、疊合物堆積所致的過敏性藥疹、過敏性休克，甚至因此而危及生命。在臨床使用氨芐青霉素時，不僅要做皮試，還應(yīng)注意以下幾點：

一是皮試陰性，并不意味著不過敏。氨芐青霉素過敏反應(yīng)多為遲發(fā)性，可在連續(xù)用藥數(shù)天后才出現(xiàn)過敏性藥疹，致過敏性休克。對過敏性藥疹，在停藥后使用息斯敏、苯海拉明、地塞米松可以解決。對突然發(fā)生呼吸困難、寒戰(zhàn)發(fā)熱、血壓下降、心率加快等癥狀者，要立即停藥，并給氧，使用腎上腺素、地塞米松、葡萄糖酸鈣等藥搶救。

二是宜短期使用，切忌長期大量給藥，以免血藥濃度持續(xù)升高，導(dǎo)致致敏物質(zhì)的形成與堆積，造成過敏反應(yīng)。

三是宜在足量生理鹽水中充分溶解后靜脈滴注。一般而言，4克的氨芐青霉素需在300毫升左右的生理鹽水（0.9%氯化鈉注射液）中溶解。絕對不能溶解在糖，特別是高滲糖（濃度大于5%的葡萄糖注射液）中靜脈滴注。因糖呈酸性，不僅可降低氨芐青霉素的抑菌、殺菌能力，而且可促使自身分解，增加致敏機會。

四是痛風(fēng)、尿毒癥、糖尿病酮癥酸中毒和乳酸酸中毒患者應(yīng)盡量少用或不用氨芐青霉素。原因也是氨芐青霉素在酸性環(huán)境中可促使自身分解而增加致敏可能。

五是患者本身為過敏體質(zhì)者，應(yīng)避免使用。

六是通常靜脈給藥，宜慢不宜快，以每分鐘不超過60滴的速度靜脈滴注，以免血藥濃度增高過快而增加分解過敏可能。

七是在使用之前，應(yīng)找到對本藥敏感的致病菌感染的確切證據(jù)，切忌盲目濫用，以免因此造成菌群失調(diào)、霉菌感染而增加治療難度。

禁忌證

對青霉素或其他青霉素類藥過敏者禁用。

用藥前應(yīng)詢問患者有無過敏史，對24h未應(yīng)用過青霉素者，應(yīng)做皮內(nèi)敏感試驗，試驗結(jié)果陽性者，應(yīng)禁用。對青霉素或其他青霉素類藥物過敏者、有過敏性疾患及過敏狀態(tài)者禁用。

藥物的相互作用

（1）與丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛和磺胺類藥物合用，可減少青霉素類藥物的排泄，使青霉素類血藥濃度升高，作用增強，但毒性反應(yīng)也可能增加。

丙磺舒（Probenecid）能抑制腎小管分泌，因而可延長青霉素血藥濃度維持時間，對青霉素有增效作用。

（2）與四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素和磺胺類等抑菌藥合用，可能降低本品抗菌作用。

青霉素類與四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等抑菌藥呈拮抗作用。因青霉素為繁殖期殺菌藥，在抑菌藥作用下，細菌繁殖受阻抑，可能使青霉素類藥物作用發(fā)揮不充分。

（3）與華法林合用，可加強抗凝血作用。

（4）同時服用避孕藥，可能影響避孕效果。

（5）青霉素類與氨基糖苷類抗生素呈協(xié)同作用，但大劑量青霉素G或其他半合成青霉素可使氨基糖苷類活性降低。

藥物標(biāo)準(zhǔn)

與青霉素有關(guān)的國家基本藥物零售指導(dǎo)價格信息

序號 基本藥物 藥品名稱 劑型 規(guī)格 單位 零售指 類別 備注

目錄序號 導(dǎo)價格

1 1 青霉素 注射劑 80萬單位 瓶（支） 1元 化學(xué)藥品和生物制品部分 *

2 1 青霉素 注射劑 160萬單位 瓶（支） 1.8元 化學(xué)藥品和生物制品部分

3 1 青霉素 注射劑 400萬單位 瓶（支） 3.5元 化學(xué)藥品和生物制品部分

4 1 青霉素 注射劑 800萬單位 瓶（支） 5.5元 化學(xué)藥品和生物制品部分

說明：

⒈表中備注欄標(biāo)注“*”的為代表品。

⒉表中代表劑型規(guī)格在備注欄中加注“△”的，該代表劑型規(guī)格及與其有明確差比價關(guān)系的相關(guān)規(guī)格的價格為臨時價格。

⒌腎功能減退病人劑量：腎小球濾過率（GFR）為10～15ml/min時，給藥間歇自8小時延長至8～12小時或劑量減少25%。當(dāng)GFR少于10ml/min時，給藥間歇為12～18小時或劑量減至正常劑量的25%～50%。一般說來病人腎功能損害屬輕中度者，使用常規(guī)劑量，不需減量，腎功能損害嚴(yán)重者再調(diào)整劑量或延長給藥時間。