神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經母細胞瘤發(fā)生在2歲以內的嬰幼兒。神經母細胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤，15%的兒童腫瘤死亡率。對于4歲以下兒童，每一百萬人口的死亡率為10；對于4-9歲兒童，每一百萬人口的死亡率為4例。神經母細胞瘤屬于神經內分泌性腫瘤，可以起源于交感神經系統(tǒng)的任意神經脊部位。其最常見的發(fā)生部位是腎上腺，但也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤，可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤。神經母細胞瘤就屬于其中之一。

疾病簡介

不同神經母細胞瘤患者預后差別很大，也即神經母細胞瘤間存在廣泛的腫瘤異質性。根據(jù)高危因素的不同，神經母細胞瘤可以分為低危組、中危組和高危組。對于低危組神經母細胞瘤患者（最常見于嬰幼兒），靠單純的觀察或者是手術治療往往可以取得很好的效果；但是高危組神經母細胞瘤患者，即使綜合各種強化的治療方案，預后仍然不理想。嗅溝神經母細胞瘤一般被認為起源于嗅神經上皮；其分類至今尚存有爭議。因為其不屬于交感神經系統(tǒng)，所以嗅溝神經母細胞瘤應屬于獨立的一類腫瘤，與下文所述的神經母細胞瘤相混淆有所不同。

癥狀與體征

神經母細胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，因此在早期診斷有所困難。比較常見的癥狀包括疲乏，食欲減退，發(fā)燒以及關節(jié)疼痛。腫瘤所導致的癥狀取決于腫瘤所處的器官以及是否發(fā)生轉移。

腹腔的神經母細胞瘤一般表現(xiàn)為腹部膨隆以及便秘；胸腔神經母細胞瘤一般表現(xiàn)為呼吸困難；脊髓神經母細胞瘤一般表現(xiàn)為軀干與肢體力量減退，患者往往會有站立、行走等困難；腿部以及髖部等骨頭的神經母細胞瘤可以表現(xiàn)為骨痛以及跛行；骨髓的破壞可以使患者由于貧血所導致的皮膚蒼白。大部分神經母細胞瘤（50-60%）在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，已發(fā)生廣泛轉移。原發(fā)神經母細胞瘤最常見的發(fā)生部位為腎上腺（約占40%）；其他原發(fā)器官包括頸部（1%），胸腔（19%），腹腔（30%），以及盆腔（1%）。另有一些罕見的病例，找不到原發(fā)病灶。罕見但具有特征性的臨床表現(xiàn)包括脊髓橫斷性病變（脊髓壓迫，占5%），頑固性腹瀉（腫瘤分泌血管活性腸肽，占4%），霍納綜合征（頸部腫瘤，占2.4%），共濟失調（腫瘤的旁分泌所致，占1.3%），以及高血壓（腎動脈受壓或者是兒茶酚胺分泌，占1.3%）。

發(fā)病原因

目前關于神經母細胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遺傳易感因素被發(fā)現(xiàn)與神經母細胞瘤的發(fā)病相關。家族型神經母細胞瘤被證明與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的體細胞突變（somatic mutation）所導致。此外，在神經母細胞瘤還發(fā)現(xiàn)有許多分子突變。N-myc基因的擴增突變在神經母細胞瘤也很常見。其擴增類型呈雙向分布：在一個極端為3-10倍擴增，在另一個極端為100-300倍擴增。N-myc基因的擴增突變往往與腫瘤的擴散相關。LMO1基因被證明與腫瘤的惡性程度相關。

由于神經母細胞瘤往往發(fā)生于嬰幼兒，因此有許多研究集中調查環(huán)境危險因素對懷孕以及孕期的影響。例如懷孕期間的是否接觸化學危險品、吸煙、飲酒、藥物、感染等。但是，這些研究尚未有明確的結果。

診斷

最終的診斷依賴于術后的病理，但同時也要綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)以及其他的輔助檢查結果。

生化檢查

將近90%的神經母細胞瘤患者，其血液或尿液里兒茶酚胺及其代謝產物（多巴胺，高香草酸、香草扁桃酸）的濃度較正常人群有顯著升高。

影像檢查

另外一個檢測神經母細胞瘤的手段是間位腆代芐胍（meta-iodobenzylguanidine，mIBG）掃描。該檢查的分子機理為，間位腆代芐胍是去甲腎上腺素的功能類似物（analog），并可被交感神經元所攝取。當間位腆代芐胍與放射性物質如碘-131或者是碘-123耦聯(lián)后，即可作為放射性藥物而用于神經母細胞瘤的診斷以及療效監(jiān)測。碘-123的半衰期為13小時，常作為檢測的優(yōu)選手段；碘-131的半衰期為8天，其在大劑量使用時，可作為治療復發(fā)以及頑固性神經母細胞瘤。

免疫組化學檢查

顯微鏡下，神經母細胞瘤呈現(xiàn)為藍染的小圓形細胞，菊花形排列。腫瘤細胞圍繞神經氈（neuropil）呈菊花形排列，與其他的腫瘤（如視神經母細胞瘤）圍繞血管呈菊花形排列有所不同。其他還有一些神經母細胞瘤所特異的免疫組化染色，用以與其他腫瘤（尤因肉瘤，淋巴瘤等）進行鑒別診斷。

腫瘤分期

國際神經母細胞瘤分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System，INSS）于1986年建立并于1988年進行修訂。該系統(tǒng)基于腫瘤的原發(fā)器官以及轉移情況進行分期。

1期：局限于原發(fā)器官，無轉移灶；

2A期：次全切除的單側腫瘤；同側以及對側淋巴結明確無轉移；

2B期：次全切除或者是全切除單側腫瘤；同側淋巴結有明確轉移，而對側淋巴結明確無轉移；

3期：腫瘤跨中線侵襲，伴隨或未伴隨局部淋巴結轉移；或者是單側腫瘤伴有對側淋巴結轉移；或者是跨中線生長的腫瘤并伴有雙側淋巴結轉移；

4期：腫瘤播散到遠處淋巴結，骨髓，肝臟，或者是其他器官（除4S期所定義的器官之外）。

4S期：小于1歲患兒；腫瘤局限于原發(fā)器官；腫瘤擴散局限于肝臟，皮膚，或者是骨髓（腫瘤細胞少于10%的骨髓有核細胞）。

始于2005年，全球幾個主要的兒童腫瘤研究協(xié)作組，開始就1990年至2002年間在歐洲、日本、美國、加拿大以及澳大利亞地區(qū)收治的8800例神經母細胞瘤進行回顧性比對研究。根據(jù)該回顧性研究的結果，神經母細胞瘤根據(jù)風險程度的不同，進行重新分期（INRGSS）。該回顧性研究發(fā)現(xiàn)，12-18個月的神經母細胞瘤患兒具有良好的預后；據(jù)此，新的分類體系將不具有N-myc突變的12-18個月患兒從以前的高危組，重新劃分至中危組。該風險分類體系具體如下：

L1期：病灶局限且無影像學確定的危險因素；

L2期：病灶局限但具有影像學確定的危險因素；

M期：病灶發(fā)生轉移；

MS期：病灶發(fā)生特異性轉移（同上述的4S期）；

新的風險分層體系將基于新的INRGSS分期體系、發(fā)病年齡、腫瘤級別、N-myc擴增狀態(tài)、11q染色體不均衡突變以及多核型因素，將神經母細胞瘤患者分為：極低危組、低危組、中危組以及高危組。

治療

根據(jù)上述風險分層，治療也相應有所不同：

低危組

允許進行觀察，并待疾病進展或者有變化后才進行干預；或者進行手術治療，且往往可以治愈。

中危組

手術切除并輔以化療。

高危組

大劑量化療，手術切除，放療，骨髓/造血干細胞移植，基于13-順維甲酸的生物治療，以及基于粒細胞集落刺激生物因子與白介素2的免疫治療。

預后

經治療后，低危組患者治愈率超過90%，中危組患者治愈率介于70-90%之間。然而，高危組患者的治愈率僅為30%左右。近年來，隨著免疫治療以及新藥物的出現(xiàn)，高危組患者的預后有了一定的提高。